Lac Phe: la molecola prodotta dopo l'esercizio potrebbe allontanare la fame

La premessa doverosa è che i risultati sono solo su modelli animali, ma è notizia di un mese fa che un team di ricercatori del Baylor College of Medicine e della Stanford School of Medicine hanno identificato una molecola nel sangue, prodotta durante l'esercizio fisico, che potrebbe ridurre efficacemente l'assunzione di cibo e l'obesità nei topi.

Che l'esercizio fisico regolare possa aiutare a perdere peso, a regolare l'appetito e migliorare il profilo metabolico, è cosa nota, ma non siamo ancora a conoscenza al 100% di quali siano i meccanismi molecolari attraverso il quale ciò avviene. L’importanza è presto detta: non tutti possono svolgere attività fisica regolare, per disabilità o fragilità, e la conoscenza dei meccanismi molecolari è utile per la possibilità di avere quindi uno strumento in più per aiutare i pazienti.

La molecola identificata dai ricercatori come promettente è stata chiamata Lac-Phe, e si tratta di un amminoacido sintetizzato dal lattato (sottoprodotto di un intenso esercizio fisico) e dalla fenilalanina (uno dei “mattoni” delle nostre proteine).

Nei topi con obesità indotta (alimentati con una dieta ricca di grassi), una dose elevata di Lac-Phe dopo 10 giorni ha portato ad una riduzione di massa del 7% sopprimendo l'assunzione di cibo rispetto ai topi di controllo per un periodo di 12 ore senza influire sui loro movimenti o sul dispendio energetico. Lac-Phe ha quindi ridotto l'assunzione cumulativa di cibo e il peso corporeo (a causa della perdita di grasso) e ha migliorato la tolleranza al glucosio.

Questa scoperta è un ennesimo esempio di serendipità nella scienza: infatti circa dieci anni fa, Jansen, uno degli autori dello studio, insieme a Koen van de Wetering della Thomas Jefferson University, aveva scoperto per la prima volta negli esseri umani la molecola N-lattoil-fenilalanina (Lac-Phe). In realtà, Jansen e il suo team stavano cercando metaboliti endogeni trasportati da ABCC5, un trasportatore senza una funzione fisiologica nota, nulla a che fare con l'obesità.

Anche se non conoscevano la funzione dei N-lattoil-aminoacidi, il team di ricerca ha rintracciato l'enzima che li produce (CNDP2) e ha scoperto che aumentavano rapidamente durante l'esercizio fisico (in questo caso correndo su e giù per le scale del Netherlands Cancer Institute).

I ricercatori hanno anche identificato un enzima chiamato CNDP2 che è coinvolto nella produzione di Lac-Phe e hanno dimostrato che i topi privi di questo enzima non perdono tanto peso quanto un gruppo di controllo che seguono i medesimi esercizi.

Forti aumenti dei livelli plasmatici di Lac-Phe sono stati inoltre evidenziati in cavalli da corsa e negli esseri umani, suggerendo che si tratti di un sistema antico e conservato tra specie.

"Ci sono ancora molte domande senza risposta sull'esatta funzione della molecola", afferma lo stesso Jansen. "Ad esempio, non sappiamo in che modo influisca sul cervello dei topi e porti a un minor consumo di cibo". Allo stesso modo, la funzione della sostanza sull'uomo non è ancora nota: Lac-Phe potrebbe ridurre l'obesità, ma bisogna ancora scoprire se la somministrazione di quantità aggiuntive della sostanza avrà lo stesso effetto negli esseri umani come nei topi.

"Volevamo capire come funziona l'esercizio a livello molecolare per essere in grado di coglierne alcuni dei benefici", ha affermato il co-autore Dr. Jonathan Long. "Ad esempio, le persone anziane o fragili che non possono esercitare abbastanza, un giorno potrebbero trarre beneficio dall'assunzione di un farmaco che può aiutare a rallentare l'osteoporosi, le malattie cardiache o altre condizioni".

Con una nota positiva su Twitter, Jansen conclude: “È bello vedere che, dopo dieci anni, il nostro fondamentale lavoro ha dato i suoi frutti in un modo inaspettato ma fantastico. Un altro grande esempio del perché abbiamo bisogno della ricerca di base!”.

Debra Barki

Dobbiamo davvero invecchiare?

Una cosa è certa nella nostra vita, ovvero il ciclo che la regola. Nasciamo, cresciamo, invecchiamo e alla fine, in un modo o nell’altro, lasciamo questo mondo. Questa è la sequenza che governa l’esistenza di qualsiasi essere vivente. D’altronde, ce lo insegnano fin da bambini: gli esseri viventi, per definizione, passano attraverso uno stadio giovanile durante il quale si accrescono, una fase di maturità durante la quale si riproducono, e una fase di vecchiaia, che porta infine alla decadenza dell'individuo, e alla sua morte.

Ma se esistesse un modo per interrompere questo ciclo? E se potessimo ritardare il più possibile l’invecchiamento? Se la biologia avesse già trovato modi alternativi per impedirci di invecchiare e regalarci una vita più longeva e sana?

Non si tratta della sindrome di Peter Pan di chi non vuole diventare grande e rimanere sempre bambino, ma di un vero e proprio campo di ricerca che sta spopolando ormai da un secolo. Lo studio del processo di invecchiamento rappresenta infatti uno degli argomenti più attraenti e affascinanti in campo biologico. Numerose teorie sono state elaborate per riuscire a comprendere del tutto o parzialmente quale siano i fattori chiave di tale processo: dalla teoria dei radicali liberi a quella della regolazione genica, dalla teoria della senescenza cellulare all’inflammaging, ma non siamo mai arrivati a risposte certe.

Partiamo con qualche definizione: col termine senescenza si indica il “processo multifattoriale che opera a diversi livelli di organizzazione funzionale”. Essenzialmente, la relazione tra i cambiamenti legati all’età, che producono un fenotipo di invecchiamento, sembra avere una comune origine in un processo globale che altera la funzione delle cellule o degli organi. La progressiva incapacità di resistere alle sollecitazioni ambientali renderebbe l’organismo più vulnerabile alle malattie e aumenterebbe quindi il rischio di morte. A livello molecolare sono stati individuati i cosiddetti hallmarks, ovvero le caratteristiche tipiche dell'invecchiamento.

Queste sono:

1. Instabilità genomica: invecchiando, accumuliamo puntualmente danni genetici. Semplicemente, nel tempo, il nostro DNA viene alterato, e tutti i danni si sommano.

2. Senescenza cellulare: più a lungo viviamo, maggiori sono le possibilità di sperimentare un accumulo di cellule senescenti (vecchie), che tendono a restare nel corpo e possono contribuire all'insorgenza di malattie legate all'età.

3. Disfunzione mitocondriale: i mitocondri sono gli organelli che generano l'energia di cui le nostre cellule hanno bisogno per alimentare le reazioni biochimiche necessarie a tenere le stesse in vita, e noi con loro. È stato scoperto che la disfunzione mitocondriale può accelerare il processo dell'invecchiamento.

Ma è davvero obbligatorio invecchiare?

Secondo il biologo Andrew Steele, intervistato per la rivista Guardian “l’invecchiamento rappresenta il maggiore problema umanitario del nostro tempo, poiché rappresenta una crescita esponenziale del rischio di morte e sofferenza”. Secondo Steele, dunque, bisognerebbe intervenire sugli hallmark stessi, che ci portano inevitabilmente ad invecchiare e ci predispongono ad una serie di malattie legate all'età, come la demenza, l'ipertensione o diverse patologie cardiovascolari.

Negli ultimi decenni la biologia ha fatto passi da gigante: nel 2016 ad esempio, una ricerca condotta sui topi ha brillantemente dimostrato come la Spermidina, farmaco isolato dallo sperma umano coinvolto nel metabolismo cellulare, abbia giocato come elisir di lunga vita per i topolini, la cui longevità è stata allungata del 10%. Ancora, nel 2017, è stata sintetizzata una molecola, versione artificiale della proteina FOXO4, che “spingerebbe al suicidio” le cellule senescenti, cellule fragili, danneggiate e capaci di favorire diverse malattie. Al contempo, risparmierebbe quelle sane, lasciando semplicemente agire in libertà la p53, la proteina coinvolta nella morte cellulare. I topi trattati per 10 mesi, tre volte alla settimana, con infusioni di questa molecola, erano caratterizzati da un pelo più folto, minori danni renali e, in generale, una maggiore vitalità. Sempre su modelli animali, nel 2020, è stato eseguito un trapianto di cellule staminali da topi più giovani a topi più anziani che ha permesso a questi ultimi di vivere tre mesi in più, l'equivalente umano di oltre dieci anni! Per quanto riguarda gli studi sull’uomo però, bisogna ancora essere pazienti: è prima necessario, infatti, capire quale tipo di somministrazione utilizzare e quali possano essere gli effetti collaterali, e in generale, se tali risultati possano conseguentemente portare ad un trattamento efficace nell’uomo.

Tutto sembrerebbe portare all’idea utopica di una eterna giovinezza. Lo scopo che accomuna tutte queste ricerche così innovative però non è l’immortalità: le persone ovviamente continueranno a seguire il ritmo del proprio ciclo vitale, nascendo, crescendo e inevitabilmente morendo. I progressi della scienza non potranno impedire incidenti stradali, omicidi, o morti a causa di patogeni o malattie per le quali non esiste una terapia.

Ciò che queste ricerche auspicano è il raggiungimento di una vita più lunga e sana, nella quale nonni e bisnonni possano giocare al parco con i propri nipotini, godendo dei benefici di un corpo più energico.

A questo proposito, una conseguenza da non sottovalutare è il problema della sovrappopolazione. Lo stesso Steele, quando qualcuno solleva questo dubbio, risponde sottolineandone l’incoerenza: “esistono molti modi per affrontare la questione”, sostiene il biologo, “se fossimo immortali, inventare l'invecchiamento sarebbe forse una soluzione?”. Alla domanda insistente, risponde: “se, ad esempio, annunciassimo al mondo di aver trovato una cura alla leucemia infantile (che avrebbe dunque lo stesso risultato: impedire la morte di qualcuno), nessuno si porrebbe il problema del rischio sovrappopolazione”, paragonando quindi l’invecchiamento ad un vero e proprio stato patologico.

L'invecchiamento come i cambiamenti climatici

L'invecchiamento, secondo il biologo, sarebbe quindi paragonabile ai cambiamenti climatici: entrambi sono mali che si muovono in sordina, in una lenta ma inesorabile progressione che ci porta alla morte. Tuttavia, proprio per questa loro apparente staticità, non sono visti come minacce a cui far fronte con urgenza, a differenza di eventi improvvisi e inaspettati, come ad esempio la pandemia da Covid-19. A tal proposito, avremmo potuto addirittura fare di più: come tutti sappiamo, sono gli anziani i soggetti più a rischio durante la pandemia che stiamo vivendo. I farmaci anti-invecchiamento avrebbero quindi potuto ridurre l'impatto del Covid-19 in questa fascia di popolazione. Per questo è necessario finanziare la ricerca scientifica non solo in situazioni di emergenza come pandemie improvvise, ma anche e soprattutto in momenti di relativa calma, nei quali si può fare ricerca di base senza la fretta data da un mostro invisibile che si porta via ogni giorno centinaia di vite umane.

Ciò che forse ancora non ci è chiaro, ma che ben presto dovremo riuscire ad imparare, è che la medicina funziona meglio se previene, invece che curare.

Alessia Campagnano

Malaria: una piaga tutt’altro che sconfitta

Un po' di numeri...

Esiste ancora la malaria? Certamente, la malaria è tutt’oggi la parassitosi più diffusa al mondo. Secondo il recente report sulla malaria dell'OMS, solo nel 2018 sono stati stimati circa 230 milioni di casi con circa 405 mila morti in tutto il mondo!

Oggi con le nuove terapie le morti sono diminuite, ma rimangono numeri sempre molto alti. Il 90% dei casi è concentrato in Africa, ma sapevate che un tempo era molto frequente anche in Italia? Per fortuna, nel nostro paese la malaria è dichiarata eradicata dal 1970, ma continuano a morire 4-5 persone all’anno per questa infezione. Com’è possibile? Semplicemente, sono tutti casi di importazione da paesi esteri dove è presente la patologia. Dobbiamo quindi fare attenzione se facciamo viaggi in zona endemiche, e queste, oltre all’Africa, comprendono anche l’India, quasi tutto il sud-est asiatico, il Medio Oriente, l’America centrale, il Sud-America e i Caraibi.

(immagine presa dal CDC di Atlanta, https://www.cdc.gov/malaria/about/distribution.html)

Che cos’è e come si trasmette la malaria?

La malaria è causata da un parassita del genere “Plasmodium”, all’interno del quale abbiamo diverse specie, tra le quali la più frequente e purtroppo anche la più grave, in termini di morbosità e mortalità , è quella detta “Falciparum”.

E’ ormai ben conosciuto il ruolo fondamentale della zanzara (del genere Anopheles) nell’infezione, nel 99 % dei casi la modalità di trasmissione è dovuta al morso di questo insetto. Un'altra modalità di trasmissione, sebbene molto rara, è quella mediante trasfusioni o trapianti.

Ma andiamo al sodo, quali sintomi ha la malaria?

Occorre specificare che solo il 50% degli individui svilupperà la malaria sintomatica a seguito di una puntura di zanzara infetta. Il periodo di incubazione, nel caso del Falciparum, è mediamente di due settimane, ma per altre specie può arrivare anche a qualche mese. I primi sintomi che si manifesteranno comprendono malessere, stanchezza, cefalea, dolori muscolari, febbre, nausea e vomito.

Vi ricordano nulla? Sono sintomi molto simili alla normale influenza, e questo è rischioso perché sono frequenti gli errori diagnostici. Poi però compariranno altri sintomi, più gravi, come epatomegalia e/o splenomegalia (ingrandimento rispettivamente di fegato e milza), crisi di anemia emolitica e comparirà anche la classica febbre malarica, definita terzana o quartana a seconda delle specie (picchi febbrili alti ogni tre o quattro giorni rispettivamente). Nel caso del Falciparum, purtroppo, può svilupparsi nel 2% dei casi la cosiddetta malaria grave, un quadro con gravi complicanze e ad elevata mortalità.

E’ fondamentale che il medico pensi alla possibilità della malaria. Esistono quindi tecniche molto efficienti, anche molecolari, che permettono di fare diagnosi nel più breve tempo possibile. E’ inoltre importante che si riesca a fare una “diagnosi di specie”, ovvero si riesca a capire quale specie di malaria è responsabile dell’infezione, perché possono cambiare notevolmente le caratteristiche e la prognosi.

Ma la malaria si può curare? Quali sono le prospettive future?

La risposta è sì. Innanzitutto è importantissima la prevenzione: qualora dovessimo viaggiare in paesi a rischio, è bene adottare precauzioni anche banali come evitare di stare fuori dopo il tramonto, indossare abiti chiari, utilizzare zanzariere e insetticidi, ed eventualmente fare una profilassi antimalarica.

Se al rientro ci viene fatta diagnosi di malaria, è fondamentale cominciare la terapia il prima possibile. I farmaci antimalarici classici sono clorochina, proguanile, meflochina, doxiciclina e malarone. Scoperta già da qualche anno, viene utilizzata molto spesso in prima linea una molecola derivante dalla pianta dell’artemisia chiamata artesunato, che si è rivelata molto efficace.

Dal punto di vista del paziente, la cosa in assoluto più importante è dire subito se sono stati fatti viaggi nei paesi endemici, nei mesi precedenti. Potrebbe essere l’elemento dirimente che può evitare ritardi diagnostici anche gravi e che fa cominciare subito la terapia antimalarica.

Infine, sono in atto numerosi studi di ingegneria genetica al fine di eradicare la malaria nei prossimi anni, con un impatto sostenibile. Da un lato si sta cercando di rilasciare nelle zone endemiche milioni di maschi di zanzara resi sterili tramite la tecnica SIT (Sterile Insect Technique). Dall’altro si sta cercando di silenziare un particolare gene (chiamato “doublesex”) che impedirebbe la nascita delle zanzare femmina, le quali sono responsabili della trasmissione dell’infezione. La stessa tecnica la si sta sperimentando per eradicare anche altre gravi infezioni mediate da vettore, come la febbre gialla e la dengue.

Piero Fabbrini