Pensare di pancia: come le formiche zombie influenzano la ricerca sul microbiota

Ophiocordyceps unilateralis è un fungo parassitoide tropicale che infetta le formiche, in particolare quelle della specie Camponotus leonardi, riuscendo a sfruttare i piccoli e laboriosi insetti per riprodursi, arrivando persino a controllarne il comportamento per i propri scopi (salvo poi farle morire di tetano). Come mai questa apparentemente macabra curiosità scientifica potrebbe essere per noi rilevante?

Il perché arriva dall’Università della Florida Centrale, specificatamente dalle ricerche della biologa Charissa de Bekker e del Parasitic Behavioral Manipulation Lab, incentrate proprio a studiare tale parassita. Partiamo dall’inizio. Cosa succede alle povere formiche? Una volta infettate, Ophiocordyceps unilateralis sarebbe in grado di prendere il controllo - secondo alcuni a livello cerebrale, secondo altri a livello muscolare - e di indurre gli insetti ad allontanarsi dal formicaio per poter raggiungere luoghi più isolati e umidi, ottimali per la propria riproduzione. Il tempo di incubazione nelle formiche è di dieci giorni, e ciò permette al fungo di infettare altri soggetti; le formiche avrebbero infatti un meccanismo di difesa di gruppo, che le porta a isolare in fretta il soggetto malato al fine di proteggere la società del formicaio. Con un tempo di incubazione così lungo però, il fungo è in grado di evitare tale strategia, perpetuando così il suo ciclo vitale.

Fatta questa doverosa premessa, i ricercatori del gruppo di Bekker sono convinti che un meccanismo simile potrebbe avvenire all’interno del nostro corpo, grazie all’azione della nostra flora batterica che interagirebbe col nostro sistema nervoso. L’uomo è, ovviamente, un sistema più complesso; ciononostante, le ricerche che indagano la relazione tra il nostro comportamento e lo stato di salute del nostro microbiota intestinale non è di certo una novità, ma risale almeno alla fine degli anni ’90. La nostra capacità di regolare le emozioni, le funzioni neuromuscolari ed alcuni circuiti ormonali possono essere influenzati e controllati dal nostro microbiota, ovvero l’insieme di microrganismi (batteri soprattutto) che vivono nel nostro intestino. Diversi disordini dell’umore come ansia e depressione sono stati collegati con l’alterazione dell’equilibrio della nostra flora intestinale, non solo durante la nostra vita adulta, ma anche durante la nostra vita fetale, poiché risentiremmo dell’influenza del microbiota materno.

L’ipotesi è che i batteri del nostro intestino siano in grado di influenzare il nostro sistema nervoso tramite il nervo vago e la fitta rete di nervi di cui il nostro intestino è dotato, nonché attraverso la metabolizzazione di alcuni elementi che ingeriamo. Alcune sostanze nutritive vengono infatti digerite grazie a specifici enzimi, e come risultato permettono al nostro intestino di ottenere metaboliti come il triptofano, fondamentali per la costruzione dei famosi ormoni dell’umore (come la serotonina). La dieta e la presenza di malattie del tratto gastrointestinale sono i due maggiori fattori che influenzano la nostra flora batterica. Con l’incremento esponenziale che le sindromi ansioso-depressive e i disordini dell’umore hanno avuto negli ultimi decenni, la possibilità di ottenere un significativo miglioramento semplicemente tramite la definizione di una flora batterica sana e funzionale è promettente. Tuttavia, è ancora decisamente presto per cantare vittoria, poiché questa branca di ricerca risulta ancora nelle sue fasi più embrionali. Il discorso, infatti, si complica ulteriormente se si pensa che non stiamo parlando unicamente di comunicazione tra intestino e sistema nervoso (e quindi impatto sulla salute mentale), ma anche con la risposta immunitaria, endocrina e metabolica. La buona notizia è che le prospettive sono interessanti, e non si parla solo quindi di cura di questi disturbi ma anche di vera e propria prevenzione.

A confronto con le nostre amiche formiche, il nostro sistema è molto più complesso ed intricato, e il solo squilibrio microbico intestinale non può essere sufficiente a governare le nostre fibre muscolari e ad indurci al suicidio (come di fatto avviene nel caso delle nostre povere formiche zombie). I risultati delle future ricerche potrebbero però stupirci e fornirci nuove lenti per interpretare i comportamenti umani e nuovi strumenti per curare e prenderci cura della nostra salute, fisica e mentale. Per ora: abbiate cura del vostro intestino e dei vostri amici batteri!

Cos’è il microbiota

L’intestino umano è popolato da circa 1014-15 batteri appartententi ad almeno mille specie diverse - si stima addirittura che ci siano più batteri nel nostro corpo che cellule. Il nostro intestino però inizia a popolarsi di batteri solo dopo la nascita, e la tipologia di abitanti può variare già in base alla tipologia di parto (naturale o cesareo). Durante i primi anni di vita, il microbiota si stabilizza in base alla genetica dell’individuo, alla sua posizione geografica che ne derminerà la dieta di base, e al possibile uso di medicine. Sono molte ormai le evidenze scientifiche che imputano l’azione benefica di una dieta sana ed equilibrata (stile mediterraneo per esempio) alla riduzione dei livelli di depressione e ansia, proprio in realzione ad una differente tipologia di microbiota. Al contrario, come un consumo di cibi ricchi di grassi e zucchero sembrano aumentarne i disturbi in bambini e adolescenti. Inotre, la manipolazione del macrobiota tramite probiorici o antibiotici sarebbe in grado di influenzare comportamenti simil-depressivi, migliorandoli.

Claudia Zagami

L’acido solfidrico come alleato contro l’ipertensione

Tutti noi siamo abituati a pensare all’acido solfidrico (anche noto come idrogeno solforato) come ad un potente veleno. La letteratura scientifica è infatti unanime nel riconoscere la sua tossicità: ad elevate concentrazioni (700-1000 ppm, ovvero parti per milione) esso causa la morte in tempi brevissimi, mentre a basse dosi è in grado di causare disturbi neurologici, respiratori, motori, e cardiaci, a volte anche irreversibili. Insomma, con queste premesse nessuno vorrebbe avere a che fare con questo temibile gas, contraddistinto dal caratteristico odore di uova marce; tuttavia la scienza ci insegna che, così come altri composti, l'acido solfidrico non è il male assoluto, né che sia necessariamente sempre tossico, e che anzi, può apportare benefici all’uomo, in determinate circostanze. I primi a sfruttare le proprietà benefiche e curative di questo composto chimico furono i romani con le terme, luoghi di socializzazione e templi del benessere. All’interno di esse si usava inalare i vapori benefici derivanti dalle sorgenti sulfuree, tradizione che portiamo avanti anche ai tempi d’oggi.

Formula chimica dell'acido solfidrico

A riprova del fatto che l’acido solfidrico non è sempre tossico, forse non tutti sanno che esso viene costantemente prodotto dalle nostre cellule: è infatti riconosciuto, insieme al monossido di carbonio (CO) e l’ossido nitrico (NO) come uno dei tre principali gas-trasmettitori cellulari. Questi tre mediatori gassosi condividono alcune proprietà: sono piccole molecole capaci di diffondere rapidamente attraverso le membrane cellulari, vengono prodotti dalle nostre cellule e svolgono un'azione di controllo su alcune funzioni biologiche importanti per l’omeostasi del nostro organismo. Inoltre presentano una breve emivita plasmatica e risultano essere estremamente tossici a concentrazioni elevate.

L'acido solfidrico viene sintetizzato da due enzimi (le cui sigle sono CSE e CBE) presenti nelle cellule a livello del sistema cardiovascolare e in alcuni organi quali fegato, rene, utero, placenta, pancreas, polmoni e tratto gastrointestinale. È facile quindi dedurre che questo mediatore avrà un ruolo nel mantenimento fisiologico di tali sistemi e, di conseguenza, una maggiore o minore sintesi di acido solfidrico può portare ad un'alterazione di questa fine regolazione e quindi allo sviluppo di diverse patologie.

Le crescenti conoscenze sul significato e la funzione biologica dell’acido solfidrico a livello cardiaco e dei vasi sanguigni hanno permesso di determinare l’importanza di questo gas-trasmettitore, il quale esercita, a livello cardiovascolare, diversi effetti fisiologici. Tra questi ritroviamo la regolazione del tono vasale, grazie al suo potere vasodilatatore, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica e la prevenzione della formazione delle placche aterosclerotiche grazie alla sua azione anti-infiammatoria. L’acido solfidrico è inoltre in grado di sopprimere la produzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), proteggendo le cellule dallo stress ossidativo, e quindi dall’invecchiamento cellulare.

L’associazione tra acido solfidrico e ipertensione fu scoperta diversi anni fa, grazie a degli studi su pazienti affetti da questa patologia che presentavano una drastica riduzione nei livelli plasmatici di acido solfidrico endogeno, ovvero derivante da fattori interni, rispetto ai livelli osservati in individui con pressione arteriosa nella norma. La diminuzione di acido solfidrico osservata nei soggetti ipertesi si rivelò essere strettamente legata ad un malfunzionamento dell’enzima cellulare CSE che lo produce. Questa evidenza fu successivamente confermata in modelli murini ipertesi, nei quali, attraverso tecniche di ingegneria genetica, si è inattivato il gene per l’enzima CSE. A riprova del fatto che la produzione di acido solfidrico fosse strettamente associata alla regolazione della pressione sanguigna, i topi aventi il gene per l’enzima inattivato, manifestarono tutti, nell’arco di poche settimane, un notevole aumento della pressione sanguigna rispetto ai topi sani, sviluppando a lungo andare ipertensione. Sempre studi su modelli murini ipertesi evidenziano come il trattamento dei topi con acido solfidrico esogeno, quindi somministrato dall’esterno, per cinque settimane sia in grado di attenuare gli alti livelli di pressione sanguigna, migliorando il quadro clinico dei topi.

L’effetto benefico dell’acido solfidrico nel trattamento dell’ipertensione viene oggi attribuito alla sua capacità vasorilassante: la molecola infatti è in grado di agire sulle cellule muscolari lisce che ricoprono i nostri vasi sanguigni, inducendo rilassamento che, di conseguenza, abbassa la pressione sanguigna. Oltre a svolgere questa funzione, l’acido solfidrico interviene nella protezione delle cellule endoteliali dal danno indotto da alti livelli di glucosio nel sangue, condizione che si riscontra frequentemente in pazienti diabetici, promuovendone la sopravvivenza e la proliferazione.

Questi studi hanno catturato l’interesse di molti ricercatori che oggi sono impegnati nella ricerca di terapie a base di acido solfidrico per il trattamento di diverse patologie associate ad alterazioni dell’apparato cardiovascolare. Considerando le difficoltà nella manipolazione e nella somministrazione del composto, dovuta alla sua elevata tossicità ad alte concentrazioni, oggi sono stati ideati diversi pro-farmaci, molecole non tossiche in grado di rilasciare acido solfidrico in maniera graduale all’interno delle cellule e di mantenere la concentrazione plasmatica di acido solfidrico a livelli fisiologici. La ricerca farmacologica, sebbene ancora in fase iniziale di studio, è promettente.

Nella nostra vita quotidiana è possibile sfruttare i benefici dell’acido solfidrico derivanti da diversi vegetali commestibili come broccoli, aglio e la rucola, i quali contengono delle sostanze come polisolfuri (aglio) e isotiocianati (broccoli e rucola) che sono dei donatori naturali di acido solfidrico. Anche questi composti sono attualmente in studio sotto la lente del microscopio di molti ricercatori e i risultati ad oggi sono molto incoraggianti, al punto da pensare di utilizzare questi composti naturali a scopo preventivo e terapeutico. Nello specifico, l’Erucina, l’isotiocianato derivante dalle rucola, oltre ad agire regolando la pressione sanguigna, possiede anche una azione protettiva sull’endotelio dai danni dovuti allo stress ossidativo ed a livelli elevati di glucosio, e possiede inoltre proprietà antinfiammatorie ed attività antitumorali. Purtroppo nonostante gli innumerevoli benefici di queste sostanze, il sapore particolarmente pungente di questi vegetali come aglio, rucola e broccoli, dovuto proprio alla presenza di solfuri, agisce da deterrente per molte persone che quindi preferiscono altri cibi e sapori.

Come già accennato, la scienza ci insegna che l’acido solfidrico, così come tantissimi altri composti, non è il male assoluto, né che sia necessariamente sempre tossico. Alla base di questa affermazione troviamo un concetto molto importante nel mondo della farmacologia, un concetto che ci viene tramandato da secoli e che si può riassumere in una celebre frase latina attribuita a Paracelso, un medico e alchimista rinascimentale:

“Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit”

che tradotta significa “Tutto è veleno: nulla esiste di non velenoso. Solo la dose fa in modo che il veleno non faccia effetto”. Quindi qualsiasi sostanza può essere innocua o addirittura benefica se viene assunta in modiche quantità mentre può risultare dannosa o potenzialmente fatale se presa ad alte dosi.

Shirley Genah

Immuno-antibiotici contro l’antibiotico-resistenza

A causa della COVID-19 tutti abbiamo ormai ben chiaro il significato del termine pandemia e abbiamo ben compreso quanto disastrose possano esserne le conseguenze. Purtroppo, questa non è l’unica pandemia che stiamo combattendo, ma ce n’è un’altra, silente, che da un po’ di anni a questa parte comincia a destare sempre più preoccupazione nella comunità scientifica. Si tratta della pandemia causata dai batteri antibiotico-resistenti, ovvero da batteri che hanno acquisito la capacità di resistere agli antibiotici, le cui infezioni non possono essere più trattate con classiche terapie antibiotiche, divenendo potenzialmente fatali.

C'è un'altra pandemia silente che stiamo combattendo: l'antibiotico resistenza

Purtroppo i batteri antibiotico-resistenti sono in aumento e secondo un report del 2016 sono arrivati a uccidere circa 700,000 persone l’anno, resistendo a tipi di antibiotici sempre maggiori. Lo stesso report, inoltre, indica che nel 2050 l’antibiotico-resistenza sarà la prima causa al mondo di morte, con circa 10 milioni di vittime l’anno, superando di gran lunga il numero di morti per cancro, e ad un costo di 100 trilioni di dollari l’anno. Questo rappresenta pertanto un problema dal punto di vista non solo di qualità della vita, ma anche di sostenibilità dei sistemi sanitari.

La comunità scientifica si sta da tempo impegnando nella ricerca di antibiotici di nuova generazione, ma il percorso sarà lungo e tortuoso. La problematica principale, infatti, è che gran parte degli antibiotici disponibili in natura è già stata scoperta e utilizzata e, seppure gli sforzi sono indirizzati alla sintesi di nuove molecole, prima o poi i batteri riescono a trovare il modo di resistervi.

Quale potrebbe essere un espediente per ovviare al problema?

Un gruppo del Wistar Institute di Philadelphia potrebbe aver trovato la soluzione. In un recente articolo pubblicato su Nature, Singh e colleghi dimostrano di aver trovato una nuova classe di antibiotici, chiamati immuno-antibiotici: si tratta di molecole che hanno la doppia funzione di uccidere i batteri e di stimolare l’attività antibatterica di un particolare tipo di cellule immunitarie, le cellule γδ T. I ricercatori del Wistar Institute si sono particolarmente concentrati su una categoria specifica di immuno-antibiotici che ha come target principale la produzione degli isoprenoidi.

Gli isoprenoidi sono delle molecole prodotte dai batteri necessarie per diversi processi cellulari, tra cui la sintesi della parete batterica e diverse reazioni metaboliche. Bloccando la produzione degli isoprenoidi, il batterio non è più in grado, quindi, di svolgere funzioni cellulari essenziali, quali per esempio costruire la parete batterica o produrre energia, e di conseguenza muore.

Da Philadelphia arrivano gli immuno-antibiotici che inibiscono la produzione di isoprenoidi

Ma la vera innovazione di questo farmaco risiede nella capacità di attivare il nostro sistema immunitario. Infatti, il blocco della sintesi di isoprenoidi causa all’interno della cellula batterica un eccesso di HMBPP, ovvero il composto precursore degli isoprenoidi. Questa molecola viene recepita dal nostro corpo e porta all’attivazione delle cellule γδ T, le quali a loro volta attivano una potente risposta di difesa antibatterica, uccidendo i batteri e tutte quelle cellule umane esposte all’HMBPP. Ciò quindi che risulta rivoluzionario di questo tipo di antibiotici è la capacità non solo di colpire direttamente i batteri ma anche di “svegliare” il nostro sistema immunitario, rafforzando le nostre difese naturali contro questi.

Modificata da Mehellou & Willcox, Nature 589, 517-518 (2021) - Graphic design: Miriam Sonnino

Per individuare potenziali immuno-antibiotici, i ricercatori hanno eseguito uno screening in silico, ovvero effettuando simulazioni al computer, di 10 milioni di molecole successivamente testate in provetta; di queste ne hanno selezionate due con forti attività inibitorie per la produzione di isoprenoidi. Tuttavia, a causa delle loro caratteristiche fisiche, i due inibitori candidati non erano in grado di attraversare le membrane esterne del batterio e, quindi, di essere assorbiti dalla cellula batterica, limitando così il loro potenziale utilizzo. I ricercatori non si sono persi d’animo e hanno deciso di usare un ’espediente già ampiamente utilizzato per permettere il passaggio di farmaci attraverso membrane cellulari.

La strategia consiste nell’utilizzare un pro-inibitore, una versione inattiva dell’inibitore che può più facilmente essere assorbito dalla cellula batterica, e, una volta entrato, viene convertito dalla cellula stessa nella sua versione attiva. I ricercatori sono così riusciti a testare con successo i due inibitori con diverse specie batteriche, inclusi anche ceppi clinici resistenti a diversi antibiotici, dimostrando applicazioni promettenti. Inoltre, gli scienziati hanno osservato che quando i due inibitori venivano testati sui batteri in presenza di cellule γδ T, non c’era alcuna traccia di resistenza sviluppata dai batteri contro gli inibitori, suggerendo che, rispetto agli antibiotici convenzionali, l’uso degli immuno-antibiotici potrebbe limitare la comparsa di nuovi ceppi antibiotico-resistenti.

Senza dubbio parlare degli immuno-antibiotici come gli antibiotici del nuovo secolo sarebbe troppo precoce, considerando quanto tempo e quanti studi sono ancora richiesti. Tuttavia, le potenziali applicazioni cliniche di questa nuova classe di farmaci sono decisamente promettenti e continueranno a riscontrare interesse. Dopo tutto, la ricerca non deve fermarsi e solo grazie al continuo impegno della comunità scientifica nonché al sostegno delle istituzioni attraverso solidi investimenti riusciremo a vincere una volta per tutte la battaglia contro i nostri nemici batteri.

Giulia Pilla