Ottobre si colora di rosa per la prevenzione contro il tumore al seno

Anche quest’anno ottobre si colora di rosa e tutti i riflettori sono puntati su un argomento delicato e attuale: la prevenzionedel tumore al seno. Come si evince dal report pubblicato nel 2020 da AIRTUM - Associazione Italiana Registri Tumori, il tumore al seno rappresenta la neoplasia più frequente di tutti i tumori femminili (30,3%), seguito poi dal tumore del colon-retto (11,2% di tutte le diagnosi), tumore del polmone (7,3%), della tiroide (5,4%) ed infine, con una percentuale del 4,6%, dal tumore dell’endometrio.

I nuovi casi all’anno in Italia sono in aumento, ma la mortalità in calo. Questa tendenza è dovuta alle campagne di prevenzione primaria e secondaria; mentre un corretto stile di vita permette di ridurre il rischio che la malattia insorga (si parla in questo caso di prevenzione primaria), le strategie di prevenzione secondaria mirano a diagnosticare precocemente la malattia quando questa è già presente. Identificando precocemente la malattia, essa sarà spesso più facilmente curabile. L’articolo di oggi si focalizza su questo aspetto.

Gli screening sono test condotti a tappeto su una fascia più o meno ampia della popolazione, per poter identificare la malattia prima che si manifestino i sintomi. Per il tumore alla mammella, i programmi di screening prevedono una mammografia e si rivolgono alle donne tra i 50 e i 69 anni, per le quali è indicata l’esecuzione gratuita della mammografia una volta ogni due anni. La mammografia è una radiografia a basse dosi di raggi X, eseguita comprimendo il seno tra due lastre, al fine di indagare internamente il tessuto mammario ed evidenziare, eventualmente, la presenza di noduli o formazioni tumorali (clicca qui per saperne di più sulla mammografia). Ricordiamo che queste sono indicazioni di popolazione, ed è pertanto vero che il proprio medico può indicare una mammografia anche in età più giovane, se presenti fattori di rischio e familiarità.

La prevenzione per il tumore al seno non è una questione solo di screening; individualmente infatti ogni donna a partire dai 20 anni di età dovrebbe effettuare controlli annuali del seno, eseguiti da un ginecologo o senologo, ma soprattutto dovrebbe imparare quelle tecniche di autopalpazione che, comodamente da casa, permettono alla donna di apprezzare ogni eventuale precoce cambiamento della propria mammella. Dovrebbe essere eseguita una volta al mese tra il settimo e il quattordicesimo giorno del ciclo mestruale; rispettare questi tempi è importante perché la struttura del seno è fortemente suscettibile ai cambiamenti ormonali mensili del ciclo, e palpazioni in un’altra finestra temporale potrebbero dare adito a falsi allarmi. Cambiamenti, anche della pelle o della forma dei capezzoli, o se si nota perdita di liquido, sono segnali che dovrebbero spingere a consultare un medico per accertamenti.

per sapere come si effettua correttamente l'autopalpazione, clicca qui

La riduzione di mortalità è diretta conseguenza di una migliore prevenzione secondaria, resa possibile dalla sensibilizzazione e dall’aumento di visite senologiche e adesione ai programmi di screening. A questo proposito, campagne come la Campagna Nastro Rosa ogni anno riescono a sensibilizzare un numero sempre più ampio di donne sull’importanza della prevenzione e della diagnosi precoce dei tumori della mammella. Riuscendo così ad aggiungere un tassello importante nella battaglia contro i tumori.

Barbara Taurisano

Terapia genica: passato, presente e futuro

Nell’ultimo decennio il mondo della scienza ha assistito al trionfo della terapia genica e cellulare: nuovi farmaci per disturbi fino a pochi anni fa incurabili sono stati infatti approvati con successo dopo anni di duro lavoro. Queste terapie hanno lo scopo di curare diverse indicazioni cliniche e target tissutali, come ad esempio malattie genetiche rare e cancro.

L’approvazione di questi farmaci non solo ha modo di cambiare la vita dei pazienti colpiti, ma, con il suo impatto, offre anche la possibilità di aumentare l’interesse e i fondi per sviluppare trattamenti per molte altre condizioni che ancora oggi affliggono gravemente molte persone.

Considerando queste premesse, è interessante capire la storia di questa branca dell’ingegneria genetica, al fine di capire in modo siamo arrivati al punto in cui ci troviamo oggi.

Cos'è la terapia genica?

La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare le patologie mirando direttamente ai difetti genetici che le causano. Molte malattie infatti sono dovute alla presenza di un gene mutato, il quale provoca una mancata produzione di una proteina o un suo malfunzionamento; la terapia genica può essere in grado di introdurre una copia normale di tale gene per ripristinare la normale funzione della proteina d’interesse.

Un po' di storia

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con lo sviluppo delle nuove tecniche del DNA ricombinante, tecniche che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. L’approccio alla base di questo tipo di terapie è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o, in alternativa, di un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento.

Vettori

Non si può inserire direttamente un gene in una cellula: è necessario utilizzare un vettore geneticamente modificato contenente il gene di interesse. A questo scopo vengono utilizzati plasmidi, nanovettori e virus. Questi ultimi sono utilizzati più frequentemente nella terapia genica, perché possono fornire il nuovo gene alle cellule d’interesse semplicemente sfruttando i meccanismi propri del virus di aderire alla superficie cellulare e rilasciare il proprio materiale genetico in essa. A questo fine, ovviamente, tali vettori virali sono modificati in modo da non essere patogeni. Tra le tipologie virali più utilizzate vi sono retrovirus, lentivirus, e adenovirus. La somministrazione può avvenire sia “in vivo” che “ex vivo”: nel primo caso, il gene modificato viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale o per via sistemica. Nel secondo caso, invece, la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente: le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente e reintrodotte nel paziente stesso successivamente.

La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare le patologie mirando direttamente ai difetti genetici che le causano

Il caso di Jessie Gelsinger

Sono molti i successi di questo approccio terapeutico, ma purtroppo nella storia non sono mancati episodi drammatici: è famoso infatti il caso di Jessie Gelsinger, un diciottenne affetto da una forma lieve di deficit di ornitina-transcarbamilasi (OTCD), una epatopatia ereditaria, che nel 1999 morì nel corso di una sperimentazione per una violentissima reazione immunitaria nei confronti del vettore che avrebbe dovuto curarlo. Nelle settimane successive alla sua morte si scoprirono preoccupanti falle nella conduzione dello studio: in particolare sembra che i risultati del test preliminare per includere il ragazzo in questa ricerca avevano evidenziato una scarsa funzionalità epatica, ad indicazione del fatto che probabilmente sarebbe stato meglio escluderlo dal trial clinico.

Questo insuccesso portò da una parte ad una sfiducia in queste terapie e conseguentemente ad un crollo degli investimenti nel settore; dall'altra, furono imposte regole nuove e più severe per le sperimentazioni sull’uomo, permettendo così ai ricercatori di sperimentare e valutare vettori virali più sicuri. Tra questi i citati lentivirus e adenovirus, per lo più innocui per l’uomo.

Terapia per malattie rare

Ci sono, però, anche buone notizie: questa strategia oggi è alla base di una cura per i malati di ADA-SCID, malattia rara che colpisce un bambino ogni 200 mila nati e che porta ad un mancato sviluppo del sistema immunitario per un deficit nella produzione dell’enzima adenosina-deaminasi (ADA) codificato da un omonimo gene. L’ADA-SCID è ancora oggi una condizione spesso fatale entro il primo anno di vita. I primi studi con terapia genica risalgono agli anni ’90, quando gli statunitensi Anderson e Blaise curarono una bambina malata di ADA-SCID correggendo direttamente il DNA dei linfociti T della piccola paziente: il perfezionamento delle tecniche utilizzate ha portato poi, nel 2016, all’approvazione da parte dell’Agenzia europea per i medicinali di una vera e propria cura, chiamata Strimvelis.

La terapia in questione consiste nel prelievo dal midollo osseo di cellule staminali del sangue, le quali vengono successivamente modificate in laboratorio. La correzione avviene attraverso l’inserimento del gene corretto immesso in un vettore virale, in particolare viene utilizzato un retrovirus, il quale è in grado di integrarsi nell’organismo ospite. Una volta modificate, le staminali vengono infuse nuovamente nel paziente affinché possano svolgere la loro normale funzione.

Strade future

Il potenziale della terapia genica è alto: potrebbe rappresentare una cura definitiva per molte gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche rare, alle malattie autoimmuni e infettive, ma anche al cancro.

La terapia genica potrebbe essere la cura definitiva per molte patologie di cui ad oggi non esiste terapia

Lo sviluppo di tecnologie che si basano sul controllo della somministrazione di acidi nucleici, sulla modulazione del sistema immunitario e sulla manipolazione precisa del genoma umano - tecnologie non lontanamente immaginabili dieci anni fa - è a livelli senza precedenti. Queste innovazioni saranno probabilmente in grado di sbloccare nuove aree della medicina nei prossimi anni. Allo stesso tempo, la terapia genica ha ispirato aree di ricerca completamente nuove, come la biologia sintetica, la riprogrammazione cellulare e la genomica funzionale ad alto rendimento, che senza dubbio continueranno a rimodellare il volto della ricerca biomedica.

Bisogna tener conto che le tecnologie della terapia genica sono ancora largamente sperimentali, e pongono quindi un importante problema di sicurezza per i pazienti. Inoltre, vi sono anche delle problematiche etiche: mentre l’utilizzo della terapia genica è condivisibile e accettato quando lo scopo è quello di consentire la sopravvivenza o di migliorare le condizioni di salute di pazienti affetti da malattie invalidanti, appare oggi evidente che le medesime tecnologie possano anche essere utilizzate in futuro per il miglioramento cosmetico o delle prestazioni individuali, ad esempio quelle sportive.

Nicole Pavoncello

Terapie avanzate contro il cancro: la rivoluzione delle cellule CAR-T

Siamo nel 2018 quando gli scienziati James Allison e Tasuku Honjo vincono il premio Nobel per la medicina grazie ai loro studi che hanno spianato la strada all'avvento dell'immunoterapia, considerata l’ultima, e per certi versi la più affascinante, frontiera della lotta al cancro. Una vera e propria rivoluzione che come bersaglio non ha più la malattia, ma bensì il nostro sistema immunitario. L'idea di fondo alla base di questo approccio è di potenziare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare gli agenti esterni, come virus e batteri, o agenti interni mutati come le cellule tumorali.

Terapie cellulari

L’utilizzo di anticorpi monoclonali e dei vaccini antitumorali sono approcci immunoterapeutici ormai consolidati da diversi anni ed entrati nella pratica clinica per il trattamento di moltissimi tumori, singolarmente o in combinazione con altri trattamenti oncologici classici (chirurgia, radioterapia e chemioterapia).

Una branca emergente dell’immunoterapia che sta guadagnando molto terreno è quella terapie cellulari, che prevedono l’utilizzo di cellule immunitarie del paziente ingegnerizzate in laboratorio in modo da “addestrarle” a riconoscere il tumore per poi re-infonderle nel paziente stesso. Parliamo quindi di una tecnologia altamente personalizzata che prevede l’utilizzo di cellule immunitarie e tessuti tumorali autologhi, ovvero appartenenti allo stesso individuo. Considerando che i tumori dello stesso tipo (es. tumore al colon o linfomi) sono in realtà molto diversi tra loro e variano da persona a persona, è molto più difficile che una “cura” universale vada bene per tutti, per questo motivo l’approccio terapeutico cellulare personalizzato, segna una svolta importante nella storia delle terapie oncologiche.

In base al tipo di cellule immunitarie prelevate dal paziente parliamo di CAR-T, se si utilizzano i linfociti T, CAR-NK, se si prelevano linfociti Natual Killer, o TIL, nel caso di linfociti infiltranti i tumori che già “riconoscono” la malattia, ma non sono capaci di sconfiggerla.

Le terapie cellulari che utilizzano linfociti ingegnerizzati sono state inizialmente sviluppate per la cura dei tumori ematologici, dando risultati nel trattamento di leucemie e linfomi di tipo B, mentre proseguono le sperimentazioni per altri tumori del sangue come la leucemia linfatica cronica e il mieloma multiplo. Molte ricerche sono ancora in corso per studiarne l’efficacia anche nei tumori solidi come per esempio quelli dell’ovaio, del seno, del polmone, del pancreas, il neuroblastoma e il glioblastoma.

La prima terapia cellulare approvata in Italia dall’AIFA nell’agosto 2019 è quella con CAR-T, indicata per pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B e per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), resistenti alle altre terapie o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard.

Perché i linfociti?

I linfociti sono cellule fondamentali, responsabili dell'immunità adattativa cellulo-mediata dell’organismo. Ne esistono di 3 tipi: i linfociti B, responsabili della produzione di immunoglobuline (anticorpi), i linfociti T e i linfociti Natural Killer (NK). I linfociti T hanno un recettore specifico pergli antigeni costituito da una specifica struttura detta TCR (T-cell receptor) associata a un insieme di molecole che formano un’unità strutturale. I linfociti T e le NK hanno un ruolo importante nell’eliminazione delle cellule neoplastiche e di molti agenti patogeni.

In cosa consiste la terapia CAR-T?

Le CAR-T rientrano tra le cosiddette terapie avanzate, frutto dei progressi scientifici nel campo della biotecnologia cellulare e molecolare. Sono, più nello specifico, terapie geniche, poiché agiscono attraverso l'inserzione di materiale genetico all'interno delle cellule dell’organismo umano.

La produzione e la somministrazione di una terapia CAR-T (acronimo dall’inglese Chimeric Antigen Receptor T-cell) richiedono una procedura complessa, che coinvolge specifiche figure professionali ed è articolata in più fasi:

1. Prelievo: i linfociti T vengono prelevati dal sangue del paziente in un centro trasfusionale autorizzato, mediante un processo che consente di isolarli dal sangue periferico (leucaferesi). I linfociti T vengono successivamente congelati e inviati alla struttura che si occuperà dell’ingegnerizzazione genetica.

2. Ingegnerizzazione genetica: viene aggiunto un gene che rende i linfociti T modificati (CAR-T cells) in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali del paziente e legarsi ad esse. Le cellule CAR-T vengono moltiplicate in laboratorio, congelate e successivamente inviate al centro che dovrà somministrare il trattamento.

3. Chemioterapia pre-trattamento (linfodepletiva): prima dell’infusione, il paziente è sottoposto a una chemioterapia di preparazione per permettere ai linfociti T modificati di espandersi e attivarsi nell’organismo. La chemioterapia può essere somministrata anche in regime di day hospital.

4. Infusione: dopo la chemioterapia, le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente, con un procedimento simile a una trasfusione di sangue. L’infusione avviene in centri ad alta specializzazione per il trattamento delle leucemie e dei linfomi.

5. Monitoraggio: dopo l’infusione, il paziente resta in ricovero per alcuni giorni e viene costantemente monitorato per reazioni avverse al trattamento. Nelle quattro settimane successive alla dimissione, il paziente deve comunque rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per essere sottoposto a regolari controlli.

Immagine: schema di produzione e somministrazione di una terapia CAR-T. Immagine presa dal sito AIL (Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma).

Secondo un report dell’AIFA, rispetto alle terapie “convenzionali”, le CAR-T permettono di ottenere remissioni complete anche in fasi di malattia molto avanzate. Inoltre, a un anno dall’infusione di CAR-T, la maggior parte dei pazienti che ha ottenuto una remissione è ancora viva e libera da malattia.

Attenzione: le Car-T non sono la soluzione al problema cancro!

Attualmente l’approccio si è dimostrato efficace per alcuni tumori del sangue quali appunto la leucemia linfoblastica acuta e i linfomi a cellule B e per un limitato numero di pazienti attentamente selezionati. Pur essendo terapie salvavita da utilizzare solo ed esclusivamente quando non si hanno più altre armi a disposizione, ciò non significa che per tutte le persone affette da questi tumori le CAR-T siano indicate o applicabili sia per la necessità di identificare per ogni tumore un adeguato bersaglio, sia per gli importanti effetti collaterali associati al trattamento.

Shirley Genah